陳威儀副教授(右一)與美國真核轉錄大師Dr. Robert Roeder(右二)合作解開白血病機轉
 
為什麼血球幹細胞會不正常分化導致白血病(又名血癌)?陽明生化暨分子生物研究所研究B細胞白血病,發現原來是主宰血球幹細胞生成的RUNX1蛋白被「綁架挾持」,導致骨髓中的B細胞不分化,破解急性淋巴白血病致癌機轉,為精準治療提供重要依據。
 
染色體錯位產生的基因突變會導致白血病,費城染色體是最有名的例子,另一個重要例子就是第一號與第十九號染色體錯位。這兩個染色體錯位產生E2A-PBX1融合基因(fusion gene)表現出致癌性的融合蛋白,是急性淋巴白血病的元兇。儘管科學界普遍認知這個融合蛋白的致癌性,但致病機轉一直是個大謎題,也讓藥物研發受到侷限。
 
陳威儀教授研究團隊揭開的急性白血病生化機轉
 
陽明生化所博士生畢文潔同學與指導教授陳威儀老師,發現E2A-PBX1其實就是造成白血病中RUNX1基因網路過度活化的關鍵。這個因染色體錯位產生的融合蛋白,在血球幹細胞分化過程不斷結合RUNX1,讓本來應該逐漸弱化的RUNX1功能持續被放大,反而造成血球幹細胞停止分化,最終走向癌化一途。
 
長久以來,科學家認為E2A-PBX1融合蛋白的致癌性,可能是透過阻斷E2A或PBX1下游的基因網路而抑制細胞的分化,但陳威儀研究團隊利用先進的全基因體定序與重組蛋白技術,顛覆了這項想法。這項發現破解了困擾血液腫瘤科學家三十年的謎題,原來E2A-PBX1其實就是挾持血球幹細胞主宰RUNX1的幕後藏鏡人。
 
    
博士生畢文潔童與(左)陳威儀副教授發現急性白血病的生化機轉(左圖);醫學系林家瑋(右圖左)在大二就參與這項研究,並登上國際期刊
 
身體各種基因網路必須在特定細胞環境與正確時間條件下,經過精密調控的基因轉錄與蛋白轉譯才能產生正確的功能蛋白,進而控制幹細胞分化成各種功能正常的體細胞。主持這項研究的生化所陳威儀副教授表示,E2A與PBX1蛋白,在正常情況下各有自己的表達時序及參與調控的基因網路,但因染色體錯位使兩者融合產生一個全新功能的融合蛋白,改變原本各自的生化特性,也阻礙所控制的基因網路。本來血球幹細胞必須在E2A的調控下產生正常B細胞,但新的E2A-PBX1融合蛋白不但阻斷預定的細胞分化路徑,還活化原本未知的致癌基因網路。
 
急性白血病的癌症預後較差,目前使用的化學療程容易引起腦部病變,一旦揭露融合蛋白綁架挾持的目標,就能研發新藥物及治療策略作為精準醫療的重要依據。這項研究,由陽明大學與美國頂尖的洛克斐勒大學及北卡羅來納大學合作,論文已於七月初刊登在血液腫瘤學最權威的《Blood》國際期刊中,並獲選為該期刊的重點論文。
 
陳威儀副教授(左三)與實驗室團隊成員
 
 
[新聞發布日期:109/09/12]